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半月板损伤被认为是一种严重的肌肉骨骼疾病，可导致膝关节功能障碍，严重疼痛，甚至致残。虽然目前半月板切除术可以部分缓解疼痛，但仍存在关节软骨退变甚至骨关节炎的风险。因此，设计和构建与天然半月板形状相似、力学性能高、生理状态下肿胀稳定的半月板替代品，以在半月板切除术后部分甚至完全恢复其功能，从而维持关节的健康，是非常需要的。 蓬勃发展的3D打印技术为个性化治疗开启了新的可能性，其中高性能墨水材料是定制个性化组织支架的先决条件。在新兴的墨水中，高强度水凝胶被认为是构建承载软组织替代品的一种有前景的材料。然而，它们中的大多数是由低粘度的单体前驱体制备的，不能直接打印(特别是普通的基于挤出的3D打印)。为了保证水凝胶的可打印性，必须使用额外的组分作为增粘剂，以提高前驱液的粘度。 此前，天津大学刘文广教授团队报道了基于超分子聚(N-丙烯酰甘氨酸酰胺)(PNAGA)的水凝胶，由于其侧链上的双酰胺基基之间存在多种氢键相互作用，具有优异的机械性能和高度膨胀稳定性。然而，直接打印这些超分子聚合物水凝胶作为组织工程支架，在机械性能和打印性之间似乎存在不可克服的平衡。由于低浓度的单体对氢键密度的稀释作用，导致机械强度的巨大牺牲，但易于打印；而在高浓度条件下才能获得的高强度则使印刷困难。 为了解决可打印性和高强度之间的矛盾，打印高强度半月板替代品适用于体内植入，并考虑到PNAGA系统的浓度依赖性强度，刘文广教授团队提出了一种自增厚和自强化的3D打印人工半月板策略。其核心思想是制备低浓度低强度热可逆PNAGA水凝胶,将浓缩的NAGA单体装在其中形成墨水(图1)。低强度PNAGA水凝胶可以增稠浓缩NAGA单体，并通过热辅助3D打印技术为热相应可注射性和打印性提供合适的粘度。在打印独立的支架后，封装、浓缩的NAGA被进一步聚合，从而抵消了预先添加的PNAGA增稠剂的低强度。因此可以想象，浓缩的NAGA最终聚合将能够增强印刷半月板结构，从而保持高强度和抗膨胀的能力。一系列自增稠和自增强的PNAGA油墨将通过将浓缩的NAGA单体装入柔软的耐热性、可打印的PNAGA水凝胶中来制备。本文还将探讨用于印刷多种聚合物(包括中性、阴离子和两性离子)的自增稠策略的普遍性。此外，基于PNAGA水凝胶的可植入高强度半月板替代物将通过基于热辅助挤出的3D打印技术制造，并对其体内性能进行初步评估。 图1-3D打印高强度抗膨胀PNAGA超分子聚合物水凝胶的自增厚和自强化策略示意图。 在这项研究中，为了通过自增稠和自增强策略来打印高强度PNAGA水凝胶的半月板替代物，团队合成了一系列PNAGA水体系(命名为PNAGA--X;X代表NAGA单体的重量百分比)。一系列以PNAGA水凝胶为基础的通过熔融挤压3D打印技术打印出来(图2)。一个弹性矩形网格(长:20mm;宽:20mm;厚:2mm)打印(图2a)。为了打印出尺寸更大、分辨率更高的建筑，在挤出过程中进行光固化或逐层叠加过程将被采用。可以看到，打印出来的结构可以支撑自己的重量，并承受各种变形，如弯曲和压缩，而不损坏(图2b-d)。此外，水凝胶打印的网具有更大的面积(长:70mm;宽:70mm;厚0.6mm)。有趣的是，这个网可以抵抗拉伸和扭转，甚至可以承受克的重量(倍于凝胶本身的重量)(图2e-g)。 图2-3D打印PNAGA4%-30%水凝胶结构的宏观观察。a)矩形网格能承受自身重量，c)矩形网格能承受各种变形，如c)压缩，d)弯曲。水凝胶网能承受e)扭转和f)拉伸，g)甚至能承受g的重量(约倍于自身重量)(标尺:1厘米)。 为了定量评估3D打印的PNAGA水凝胶的力学性能，进一步打印了矩形和圆柱形样品。打印样品具有良好的抗压强度(80%应变时为7.1±0.29MPa)和模量(0.9±0.01MPa)，优于3D打印PNAGA基共聚物水凝胶(90%应变时抗压强度为1.25MPa;压缩模量:16kpa)。还测试了由挤出线组成的PNAGA水凝胶样品的拉伸力学性能。结果表明，该材料具有较好的抗拉强度(最大抗拉强度:0.96±0.09MPa;杨氏模量:0.86±0.05MPa;断裂伸长率:%±28%)PNAGA水凝胶。样品可以承受20次连续的加载-卸载拉伸循环而不间断。印刷样品的拉伸性能低于铸造样品，这可能是由于印刷样品中留有空隙造成的。为了进一步证实在打印过程中不会牺牲PNAGA水凝胶的强度和模量，还将打印出来的PNAGA单链水凝胶长丝的力学性能与浇铸水凝胶样品的力学性能进行了对比。单丝水凝胶表现出了更高的强度，这可能是由于在挤压过程中剪切诱导聚合物链的取向排列。 图3-a)基于PNAGA水凝胶的支架3D打印示意图及其在体内半月板替代品的应用。b)在兔模型中植入基于水凝胶的半月板替代物的顺序步骤:i)切开皮肤和皮下组织;ii)切开内侧副韧带;iii)膝关节囊打开;(四)半月板切除术;v)半月板替代物植入;vi)膝关节包膜、内侧副韧带、皮肤、皮下组织缝合。c)大体观察，d)术后4周股骨髁、胫骨平台关节组织学分析(比例尺:μm)。 打印了基于PNAGA水凝胶的半月板支架，并将其植入兔膝关节，半月板完全从后腿移除(图3a,b)。术后4周，通过兔步态观察，阳性组(半月板摘除组)由于半月板保护功能不足，不能正常行走或向前跳跃。而植入PNAGA半月板置换的兔(实验组)表现正常，阴性组表现正常。重新打开组织，打印的PNAGA水凝胶支架仍然位于治疗部位，没有破裂或挤出关节。通过对软骨保护的大体观察，不同组软骨退变程度不同(图3c)。总的来说，与半月板切除术组相比，实验组的磨损较小，这表明植入3D打印PNAGA水凝胶支架可以很好地保护软骨损伤。3D打印的PNAGA水凝胶支架可以有效地在1个月内缓解软骨表面磨损和退行性变，从而防止骨关节炎的发展。 论文链接
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