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OA研究现状与未来：空白在哪，路在何方？ 骨关节炎（OA）与其他风湿病有相同也有不同。虽然各国情况有异，如相对RA而言，但OA患者数量基本达到25倍以上之多。 RA现在有生物制剂可选择，而OA基本上无药可治并且被严重忽视。国际上OA基础与临床研究上稍显迷惘，本次ACR中OA专题上与会几个专家的评论又让人体会到难啃“硬骨头”在此。 诚然，RA患者有约30%对生物制剂无应答，但突破性工作毕竟外国人基本先完成了；尽管风湿界科研人员就是中国“社会主义”的一块砖，哪里需要往哪填，但对中国OA研究而言，结合中国智慧仍然可在国际上率先突破OA研究敏感点，反而可能是一个绝佳机会。这里以ACR内容为基础，结合本科室努力在内的相关OA研究，浅谈OA研究现状与未来：空白在哪，路又在何方？ 新治疗策略起点之一：软骨细胞的变化与软骨损伤 推陈出新：直面损伤，软骨细胞积极还是消极反应好？ 哈佛医学院的Warman博士研究集中于软骨浅表区软骨细胞是否保持活细胞对维持完整性所必需的。在健康的年轻老鼠，杀死80%的软骨细胞后，一年后软骨尚好。因此一旦软骨形成，软骨自然磨损退化需要很长的时间。加入关节损伤处理后再重复以上实验，缺少活细胞但有关节损伤时比有活的软骨细胞且关节受伤的完整性表现更好。在创伤下，活细胞对损害的应激回应对软骨的危害大于细胞什么也不做。软骨细胞在关节损伤初期可能软化软骨而后经历摩擦和变形，反而导致杀死细胞和磨损软骨基质。 当然，老鼠只活了几年，也许不需要活的软骨细胞维持完整性。或许软骨形成后，足以维持其一生。人类能活几十年，可能需要活软骨细胞来保持软骨健康正常长存。因此，在初受伤的情况下，寻找一种方式暂时麻痹或“去激活”细胞或许可以保护软骨避免受活细胞积极剧烈的反应源性损伤。 衰老与OA中自噬缺陷和细胞凋亡在软骨损伤中作用关键。软骨细胞死亡是OA软骨破坏的重要部分，其中细胞凋亡是重要的，导致细胞死亡的机制已明确。细胞凋亡抑制剂可有效降低了实验性OA严重度。 在最近OA研究中，Lotz教授研究团队与本团队等率先就软骨细胞死亡专注于细胞内稳态机制自噬。因自噬在生理病理中的关键角色，年诺贝尔生理学或医学奖也因此颁给了自噬研究者大隅良典。自噬在正常的过程中，破败的细胞器和蛋白会触发选择性去除受损的大分子或细胞器，且被回收用于新的蛋白质合成；在OA中，一些主要激活和介导自噬的分子表达包括BECN1、ULK1等减少，导致功能失调性自噬。 因此，细胞更新过程不起作用或积累的损伤分子，包括损坏的线粒体触发细胞死亡。15年前本团队在全球最早报道了TOR缺陷下会导致动物寿命翻倍以及开启了表观遗传对衰老的影响，所以最新的研究有兴趣集中于自噬主控基因mTOR与ULK1，结合小分子化学和纳米修饰走向药理学适当激活自噬。 还有，令人兴奋的是mTOR研究者Hall博士继年曾获得生命科学突破大奖又被授予年LaskerAward。换言之，mTOR研究方向甚至其主控的机理作用自噬依然被给予厚望，有望更进一步。本团队前期研究表明有关处理初步降低实验OA的严重度，这是与软骨细胞数量增长相关的，并且在不同研究团队或实验室得以证实。 正在进行的前沿研究，是进一步的探索潜在的新干预措施防止细胞凋亡和/或增强自噬保护外伤性和衰老相关的OA中的软骨结构损伤。将来更具挑战性的是进一步结合干细胞，CAS9基因编辑工程与组织工程前沿技术等，得到真正软骨适当“再生”基础上，全关节各类细胞协调与骨关节功能部分重建。 新治疗策略起点之二：肥胖、炎症和代谢 由于新陈代谢受基因和环境的影响，代谢和代谢变化不仅反映了个体的基因，而且反映了个体的疾病过程，包括早期、早早期等。因此，代谢组学是一个观察个体OA病人进程的终结性评估方法。 肥胖与炎症和代谢紊乱之间的关系密切。Griffin博士提到肥胖是OA的主要危险因素，如炎症相关的脂肪组织，在OA条件改变涉及的代谢因素参与了OA的进展。使用临床前动物模型，研究不同类型的饮食和饮食中高蔗糖和高脂的作用，特别是研究它们如何影响软骨细胞代谢的变化。现在是该领域中的一个激动人心的时刻，开始理解参与OA的组织的生物学和直接影响这些组织改变代谢相关因素和肥胖。OA不再只是一种磨损的疾病，而是一种代谢激活的过程。 去年本团队设计的OA精准医学项目中组学研究包括采集的血液尿液等并建立OABioBank，尽管可惜学校后勤管理中心因为预算部分看法不同未能让本团队去完成答辩。所幸，通过最新质谱技术进行代谢组学分析，本团队能够根据血液和尿液中发现的小化学物质和代谢产物发展代谢谱。比如从高脂饮食的小鼠OA模型中提取血清，本团队在早期自发OA，手术损伤OA与衰老OA疾病同时进行代谢组研究。 研究表明高脂饮食诱导的纵向代谢变化加速了小鼠模型OA的形成，而且四个代谢相关分子溶血磷脂酰胆碱类似物（lysoPCaC20:4，lysoPCaC17:0，lysoPCaC18:0）和磷脂酰胆碱类似物（PCaaC36:2）有很好地预测早期OA的潜力。其他研究团队和本团队还都发现了一些OA相关的代谢途径，可能有助于提出新的治疗靶点，能够提供个性化的药物和更好。进一步努力有望将来为病人带来的新的治疗结果。 新治疗策略靶点之三：OA表型分类 除旧迎新：几十年来的OA—通通是自然磨损的观点最近已经遇到挑战。治疗范式目前仅限于缓解、改善庝痛而不是专注于改善疾病。OA表型分类来改善临床护理和疗效。 OARSI候任主席Mobasherib博士强调OA一种异质性疾病。病因不同，表型不同，须有针对性的干预；结合成像和精心挑选生化标记物合理分型，并进行更好的临床试验。 OA专题会议上几个报告汇报了正在进行中的大规模国际合作项目进展，这些是基于观察型研究和临床试验数据集，通过复杂技术分析以期了解OA表型中为什么有人会患OA，其他人为什么不，并且各人OA进展快慢有异。 Hunter教授侧重于OA表型可能预后预示对治疗的反应。目前看到膝盖或臀部疼痛的病人，医生尚用着相当旧的OA诊断分类：疼痛，病人年龄以及一些身体状况。在这“一揽子”其中实际上可能有五到十个不同病因类型.比如，一个半月板撕裂的OA，骨变形的OA或有滑膜炎症的OA会有不同的预后和病人会对治疗有不同的反应。 总之OA一个单一总括的诊断条件不适合了，落伍了。只有更好地理解为什么疾病会发展，为什么有的进展得更多，或更快，才能最好地区别对待患者，可能就反应最灵敏的子群施予以特定的干预措施。但是，这些分类显然缺乏中国智慧如阴阳二分法的简单明了，更确切的说，像本团队OA精准医学项目中提出的利用组学研究划分“未病”与OA病人两类，并力求对“未病”优先研究可能OA倒转方案。 新治疗策略靶点之四：OA管理规范 Allen博士突出提到OA规范管理和清除“路障”的策略。在大多数情况下，目前的治疗建议与每一种治疗方法都是一致的。对于许多治疗方法本身却缺乏足够的循证依据。 指南对诸如睡眠、社会决定因素、合并症、心理等关键问题语焉不详。就因素、治疗费用和获得性不清晰。更好的准则要更具针对性和实用性。如今OA指导方针采用“是/不是/可能”的模板。这不是很好的临床医生和卫生系统的指导方针，而是提供OA治疗的实际步骤。即便如此，遵循规范是困难的。比如，仅有约52%的患者报告说，医疗保健提供者建议进行体力活动；尽管80%的OA患者超重或肥胖，10名患者中只有4名报告说，医疗保健提供者为体重管理提供了建议。 在美国接受关节置换手术的膝OA患者中，有90%在手术前五年内从未接受过理疗。特别是当涉及到一系列非手术治疗OA时，总体还有大量空白需要填补。在国家和国际范围内继续开展许多工作，修订OA管理规范。 OA清除“路障”RE-AIM（Reach达标，Effectiveness效益，Adoption采用，Implementation实施，Maintenance维护）模型，包括开发更多循证的流动健康方案，更加
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