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翻译By左越晟、杨宽、马米阳、李豪俗话说的好，“人老腿先老”。尽管大多数人都有着“老骥伏枥，志在千里”的愿望，却不得不面对无奈的现实：好不容易卸下工作的负担，等待着的不是“最美不过夕阳红”，而是找上门来的关节炎、“老寒腿”。年11月18日，来自北卡罗莱纳大学医学院的研究团队在NatureReviewsRheumatology上发表了一篇标题为“Mechanismsandtherapeuticimplicationsofcellularsenescenceinosteoarthritis”的综述，旨在总结衰老与骨关节炎发生的关系，并概述了两类可用于骨关节炎治疗的新型药物。衰老与关节炎之间存在着怎样说不清道不明的关系？可能成为关节炎患者福音的潜力新药又是何方神圣？下面，请听小编我一一细说！通讯作者：RichardF.Loeser教授（图片源于网络） 摘要 骨关节炎（Osteoarthritis,OA）的发展与关节组织中衰老细胞数量的增加有关，并且OA和软骨降解也与衰老相关分泌表型（Senescence-associatedsecretoryphenotype,SASP）有关。年龄相关的线粒体功能障碍和相关的氧化应激都可能诱导关节组织细胞衰老。但衰老并不是OA的唯一驱动力，而且衰老细胞诱发疾病的机制目前仍不明确。此外，能够影响OA表型的关节细胞类型及SASP因子也尚待确定。目前该领域的研究着眼于开发能清除或逆转衰老细胞以阻止疾病发病进程的药物疗法（即使用Senolytics和Senomorphics这两类药物）。更好地了解衰老如何导致关节功能障碍，可能会增强这些治疗方法的有效性，缓解OA患者的痛苦。 正文 骨关节炎（Osteoarthritis，OA）作为最常见的关节炎类型，是一种以软骨退化和骨质增生、软骨下骨增厚为特征的滑膜关节疾病。OA还伴有不同程度的滑膜炎和包括韧带和膝关节半月板在内的其他关节结构的损伤。OA进行性的发展，最终导致衰弱性疼痛和活动能力的丧失，这点在老年人群体中尤为明显。尽管OA与肥胖、关节损伤和遗传等风险因素都脱不开干系，但年龄是最普遍的风险因素。随着婴儿潮一代（即年至年出生的人）的老龄化，美国患有OA的人数预计将从现有的3,万上升到年的6,万，而这其中一半以上的病例将会是65岁以上的老年人。除了OA患者要承受疼痛和行动不便的负担外，据年发布的数据，这种疾病的治疗和护理每年会给美国医疗系统造成亿美元的经济负担，造成的生产力损失更是难以估量。因此，衰老和制药领域的研究者对设计新型疗法以缓解OA的症状并延缓其病程产生了极大的兴趣。在过去的5年内，研究者开始探索一种通过靶向软骨细胞和其他发生衰老的关节组织细胞来治疗OA的新方法。细胞衰老（Senescence）是衰老的标志之一，是细胞命运的一种，其特征是细胞周期永久停滞，并释放有害的促炎分子到周围的微环境中，这一特征被称为衰老相关分泌表型（Senescence-associatedsecretoryphenotype，SASP）。衰老细胞随着机体的衰老而积累，导致细胞增殖减少，组织再生和功能受损。OA作为衰老相关疾病中的一种，其病理过程与衰老相关联的具体机制仍不明确。尽管如此，临床试验正在测试一种通过使用Senolytic（一类选择性诱导衰老细胞死亡的药物）清除衰老细胞以治疗OA的药物疗法。这种方法的早期结果已经显示出极大的应用前景，其能在小鼠模型中改善诸如特发性肺纤维化，动脉粥样硬化和癌症等其他衰老相关疾病。与OA病程进展相关的酶被认为属于SASP因子，Senomorphics（又被称为SASP抑制剂和Senostatics）通过选择性抑制SASP因子为OA的治疗提供了一条可能的途径，有望有朝一日减轻OA患者的痛苦。然而，由于缺乏这些药物对治疗关节疾病的特异性和疗效的研究，目前关于Senomorphics对OA治疗的益处仍有待验证。本篇综述中，作者探讨了与细胞衰老相关的几种常见表型及其与OA病理学的联系。此外，作者还探讨了几种直接针对衰老细胞的治疗策略，而这些策略也正被验证其预防疾病和改善患者预后的作用。亮点OA的病理学特征与关节组织中细胞衰老和衰老相关分泌表型部分重叠。 许多衰老相关标志物与OA有关，但哪些衰老标志物会引发疾病目前仍不清楚。 年龄增长、DNA损伤和氧化应激可诱导关节组织细胞衰老。 衰老细胞表型的复杂性使得鉴定衰老细胞必须谨慎使用生物标志物。 针对细胞衰老的OA疗法是一种有前途的新方法，值得进一步研究。 细胞衰老与SASP 自Hayflick和Moorhead半个世纪前发现细胞衰老现象以来，细胞衰老通常被定义为因复制压力和衰老而发生不可逆的细胞周期停滞。然而，过去十年的研究已经扩大了细胞衰老这一定义的范围，不仅仅将其定义局限于增殖能力的降低。譬如，在受损的神经元和衰老的骨细胞等终末分化细胞中检测到衰老表型。此外，衰老可以独立于复制应激过程，如通过DNA损伤、致癌信号和氧化应激而诱导。衰老可以被很好地描述为一个涉及细胞对多种细胞压力的新陈代谢、形态学和生理学转变的复杂过程。此外，衰老过程还可以通过改变旁分泌信号通路来影响邻近的细胞，这一发现促使研究人员研究衰老细胞是如何改变其微环境的，而微环境的改变可以对整个机体产生系统性的影响。关于衰老的许多研究都致力于了解其多效性，因为它既是肿瘤抑制因子又是衰老相关疾病的驱动因素。作为一种肿瘤抑制因子，衰老与细胞周期抑制基因对致癌基因的上调响应相关，而这一上调响应会导致永久性的生长停滞并预防肿瘤的增生。作为相关疾病的驱动因素，衰老阻碍了长期的组织再生和正常的细胞功能，并与肌肉减少症，骨质疏松，黄斑变性，神经退行性疾病和OA等多种疾病相关。此外，衰老还在包括伤口愈合早期和胚胎发生过程中发挥着重要作用。虽然衰老细胞处于生长停滞的状态，但它们在组织内并不是休眠的。相反，衰老的细胞仍然保持着活跃的新陈代谢，并在生理过程中发生动态变化，其中可能包括旁分泌信号的改变。SASP的特征之一是衰老细胞中诸如趋化因子、细胞因子、蛋白酶和生长因子等的生物活性分子分泌增加。这些分子可以在周围的微环境中诱导包括炎症、生长停滞和肿瘤发生等的一系列病理反应。从机制上讲，mTOR是SASP的关键调节因子，因为它能够差异性调节MAPK激酶激活的蛋白激酶2（MAPKAPK2，也称为MK2）和IL-1α的翻译。MK2被p38磷酸化，并使ZFP36L1失活，ZFP36L1是一种锌指蛋白，可降解许多促炎性SASP因子的mRNA。IL-1α促进NF-κB信号传导，这与许多SASP基因的上调有关。相应地，雷帕霉素对mTOR的抑制降低了SASP因子的表达。不同的诱导衰老的刺激因素可以产生不同的分泌蛋白，而这些蛋白可以根据受影响组织的不同而产生不同的生物学结果，这进一步增加了SASP表型的复杂性。大部分关于SASP的研究都转载请注明原文网址：http://www.lbnaw.com/kjscby/12939.html |
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